周口市历史悠久，太昊伏羲氏在此建都，炎帝神农氏播种五谷，开创了中华民族的远古文明。禹贡为豫州之域。春秋时为陈国。战国末期，为楚都所在地，史称郢陈。

秦为颖川郡，西汉谓淮阳国，隋改淮阳郡，五代名陈州，清置陈州府，民国设第七行政督察专员公署。

解放初设淮阳专署。1953年淮阳专署撤消，辖区分属商丘、许昌两地。1965年设周口专署（后改为周口地区），将原淮阳专属辖区重归周口专署所辖。2000年6月，经国务院批准，撤销周口地区，设立地级周口市。

周口市是华夏民族古老文化的发祥地之一。太昊伏羲氏曾建都宛丘（今淮阳），女娲曾在西华补天，道教鼻祖李耳所著五千年《道德经》传承古今，经纬华夏。其他较有影响的历史人物还有中国历史上第一次农民大起义领袖陈胜、吴广，东汉司徒袁安、司空袁敞，东晋太傅谢安、名将谢玄，才女谢道韫，开一代诗风的谢灵运，唐太傅韩宏等；近代有漕运总督袁甲三，民国大总统袁世凯，飞夺泸定桥的英雄卢子美，抗日民族英雄吉鸿昌；当代有诗词作家张伯驹等